摘要

脊髓性肌萎縮癥（SMA）在130年前被明確為一種臨床疾病，今天仍被認為是兒科中最嚴重的常染色體隱性遺傳性神經肌肉疾病（其致病基因SMN1位于5 q13.2）。直到2015年，SMA的治療都僅限于通氣，營養和康復支持。目前，通過將7號外顯子加入SMN2基因（nusinersen和risdiplam）或將腺相關病毒轉運蛋白（onasemnogene）插入SMN1基因從根本上改變了SMA患兒的臨床病程，尤其是如果他們早期治療。本綜述詳細介紹了目前全球使用的3種治療方法的效果。

治療背景

在使用特定的非遺傳和遺傳藥物治療之前，SMA患者的病情管控僅限于通氣、營養、創傷和康復支持，當然這種支持仍然至關重要。在過去的20年中，已經研究了幾項專注于改善SMN蛋白功能的遺傳和非遺傳治療試驗。

癥狀前基因治療可獲得最佳結果，該療法在大多數兒童中實現了幾乎正常的運動發育。如果沒在癥狀出現前基因治療，大多數患有SMA的兒童在接受基因治療后仍持續存在運動功能障礙。SMA0（含1個SMN2復制體）和具有2個SMN2復制體但在癥狀后階段開始治療（當運動神經元已經顯著喪失時）的患者。該組可以從其他非遺傳療法中受益。FDA和EMA批準的3種基因治療方法將在下面詳細描述。

Nusinersen

SMN2基因的內源性存在幾乎與SMN1相同，使其成為治療SMA的完美靶標。糾正7號外顯子與SMN2基因的剪接可以減輕SMA的癥狀。FDA批準的第一種SMA療法是一種名為Nusinersen（Spinraza）的反義寡核苷酸（OAS），它含有一條合成的核酸鏈，該核酸連接到識別并結合細胞RNA的甲氧基乙烯O-2軸上。Nusinersen附著在N1內含子剪接沉默因子（INN-S1）上，抑制其作用并允許將7號外顯子包含在SMN2基因中。

該OAS在鞘內給藥并通過內吞作用穿透細胞。穿透細胞后，它與前信使RNA結合，增加SMN蛋白的合成。Nusinersen顯著改善了這種神經肌肉疾病的進化和發展，這種疾病以前是不可改變的。

OAS對神經元的作用長達數月，甚至在給藥后6個月也能檢測到SMN2基因剪接變化，這表明OAS的這種長半衰期將允許SMA患者每隔幾個月給藥。

nusinersen在所有類型的SMA中的臨床研究表明，其作用機制具有顯著的療效，耐受性，安全性和藥理學一致性。

SMA I患者顯著延長了他們的預期壽命，并且大多顯著改善了他們的運動里程碑，甚至達到了正常運動發育的水平。在遲發性SMA（II和III）患者中，觀察到他們及其護理人員的生活質量有所改善。在成年患者中，大多數（但不是全部）患者觀察到有臨床改善。上述研究納入了癥狀后治療的患者。

在治療癥狀前患者中進行的NURTURE研究顯示，對接受治療的嬰兒具有非凡的效果，說明了盡早開始積極治療行為的重要性。這項研究包括在出生后6周或更短的時間內接受第一劑量的患者，根據SNM2基因復制體數和與受影響的兄弟姐妹的表型匹配，將他們歸類為SMA I或II型攜帶者。（15名有2個SMN2復制體的兒童和10名有3個SMN2復制體的兒童）。在2年9個月的隨訪中，本研究獲得的所有結果都超過了研究中未接受早期治療的患者的SMA兄弟姐妹達到的里程碑，并且比在癥狀階段接受治療的患者顯示出更大的運動里程碑改善。

盡管nusinersen有很大的好處，它極大地改變了SMA的自然過程，但它也存在一些問題。首先，鞘內給藥相對侵入性強，需要使用麻醉，在年輕患者和脊柱側彎兒童中可能難以實現。nusinersen的潛在風險是腎毒性，凝血障礙和血小板減少癥。最后，其高昂的成本，第一年為50萬美元，隨后幾年為25萬美元，是獲得該藥物的障礙。

Onasemnogene abeparvovec

第二種批準的SMA療法是使用攜帶SMA患者中缺失的正常SMN1 DNA的腺相關重組載體將其插入前脊髓角的運動神經元中。它被稱為onasemnogene，其商品名是Zolgensma（以前稱為AVXS-101），適用于2歲以下的SMA患者（體重不超過13.5公斤）。通過Zolgensma的靜脈輸注，非復制的scAAV9載體穿過血腦屏障，通過內吞作用穿透細胞，包括運動神經元，沉積在細胞核中。一旦進入細胞核，病毒載體就會轉導宿主細胞以轉錄SMN1基因的完整雙鏈DNA，從而恢復運動神經元的正常功能。該藥通過單次靜脈輸注60分鐘給藥，以產生治療效果。

Onasemnogene的臨床試驗顯示癥狀前治療的患者有顯著改善。具有3個復制體SMN2基因的患者獲得了在正常年齡應達到的運動里程碑。相比之下，具有2個復制體SMN2基因的患者達到了大部分（但不是全部）正常的運動里程碑。癥狀前治療組和癥狀后治療組所有患者的通氣功能顯著改善。

用onasemnogene進行遺傳治療的固有問題是首先要確保被選擇接受治療的兒童沒有腺病毒抗體（通常由母親傳播），因為它們可以使病毒載體失活，使治療無效。一旦給予onasemnogene，應在輸注前監測肝功能3個月，因為該藥物顯著增加肝臟并發癥的風險。

最后一個考慮因素是onasemnogene的價格令人望而卻步，高達210萬美元，它更是被歸類為世界上最昂貴的治療方法。

Risdiplam

最近批準的SMA兒童基因療法是risdiplam（Evrysdi），它是一種日常口服給藥的小生物可利用分子，它的作用類似于nusinersen，將7號外顯子的剪接修改為SMN2基因。該分子通過與前信使RNA的2個位點（2和5）結合來促進7號外顯子的包含。這產生了核糖核蛋白（RNP）的穩定，導致risdiplam在SMN2基因中的作用優于其他基因的特異性。

risdiplam于2020年獲得FDA批準，用于所有2個月及以上的SMA患者。臨床試驗顯示，運動功能和SMN水平有顯著改善，對年輕患者有更明顯的益處。大約90%的SMA1患者在治療一年后（15個月或更長時間）仍然存活，沒有患兒在28個月大時需要永久通氣支持，41% 的I型SMA患兒坐姿超過5秒。與接受安慰劑治療的患者相比，SMA II和III患者在risdiplam治療12個月后運動功能也有顯著改善。

目前risdiplam的價格一直在下降，在南美洲每年達到15-20萬美元（根據孩子的體重用藥）。而且risdiplam相對于onasemnogene和nusinersen的主要優點是可以口服給藥。

結論

SMA的新基因療法無疑成為了治療這種嚴重神經退行性疾病的巨大進步，但即使進行非常早期的治療，它們仍然無法治愈它。需要進一步的臨床研究來確定risdiplam、nusinerse和onasemnogene治療 I 型、II 型和 III 型SMA患兒的短期和長期耐受性、安全性、有效性和外周分布。

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