非典型溶血性貧血綜合征(aHUS)是一種血栓性微血管病(TMA)，由非免疫性微血管病性溶血性貧血(MAHA)、血小板減少癥和急性腎損傷(AKI)三者組成。在美國，年發病率估計為每百萬人中有2例，每百萬名兒童中存在3例。在日本，目前有100-200名患者被診斷為aHUS。

簡介

既往研究中，50%-60%的aHUS患者存在補體基因變異，如補體因子H(CFH)、補體因子I、膜輔助因子蛋白(MCP)、血栓調節蛋白、補體成分C3和補體因子B。在aHUS患者中，TMA的發生是遺傳或自身免疫異常的結果，導致血管內皮的替代補體途徑失調。補體介導的TMA可發生在任何年齡；在有基因異常的患者中，aHUS的外顯率為20%-50%，這說明發病需要有觸發性刺激。

該病兒童的死亡率高于成人（首次aHUS發作后1年的死亡率兒童和成人分別為6.7%、0.8%），血漿置換或血漿輸注（PE/PI）是aHUS的標準治療方式，29%-48%的aHUS兒科患者在治療后3年內進展為終末期腎病（ESRD）或死亡。雖然PE/PI可以穩定血液學結果，但不能顯著改善腎功能。

重組人源化單克隆抗體Eculizumab已經徹底改變aHUS的治療格局。它可以與補體蛋白C5結合，并通過C5轉化酶抑制其裂解。當兒科患者高度懷疑存在aHUS時，專家共識建議在發病后24-48小時內使用Eculizumab作為一線治療。當Eculizumab不可用時，需要使用PE，但建議盡快給予Eculizumab。

在日本，Eculizumab于2013年9月被批準用于aHUS，監管當局授權上市后監測（PMS）以評估Eculizumab在日本aHUS患者中的安全性和有效性。本研究報道了PMS隊列的完整數據集的分析結果。

材料和方法

入組人群為基于2013年9月至2018年1月期間日本aHUS臨床指南診斷aHUS并開始Eculizumab治療的患者。在此期間，日本對aHUS的診斷標準不斷演變，導致了納入標準隨之變化。在2013年的臨床指南中，排除產志賀毒素的大腸桿菌（STEC）溶血性尿毒綜合征和血栓性血小板減少性紫癜（TTP）后，如果存在MAHA、血小板減少和AKI，則診斷為aHUS。血紅蛋白水平<10g/dL提示MAHA，血小板（PLT）計數<150×109/L提示患有血小板減少癥。血清肌酐（sCr）水平≥年齡和性別特異性兒童參考范圍上限的1.5倍，表明兒童存在AKI。如果具有血栓反應蛋白1型基序13（ADAMTS13）活性的分解素樣和金屬蛋白酶活性為≥5%-10%，則排除TTP。

治療

Eculizumab按照獲批的標準劑量依據體重給藥，給藥時間和間隔由醫生確定，間隔大于30天定義為停藥，首次給藥前為患者進行腦膜炎鏈球菌疫苗接種。

安全性和有效性評估

Eculizumab的有效性和安全性評估的定義見表1。根據國際人類使用藥物技術要求協調理事會E2D指南，將嚴重不良事件（SAEs）的嚴重程度分為六類。

統計分析

療效終點的分析是通過患者的數量和比例以及雙側的95%置信區間（CI）來總結的。PLT計數、LDH、sCr和eGFR水平的絕對值和與基線的變化用描述性統計進行總結。生存分析通過Kaplan-Meier分析估計。除體重外，未對缺失數據進行估算。體重為Eculizumab給藥前記錄的最新數據。在安全性分析中，計算了每個事件的患者人數和發生率。在所有的分析中，使用雙側P值（顯著性水平<0.05）。

結果

共72例患者在2013-2015年間診斷aHUS且接受過至少一劑Eculizumab治療，納入PMS中。在排除以下患者后，共對40名兒科患者進行了進一步評估：2例診斷時沒有記錄的患者，3例STECHUS，2例診斷時不符合TMA標準，以及25例根據日本2015年臨床指南的繼發性TMA。

人群基線特征

在基線時，患者的中位年齡為5.0歲（0-17歲）；12例（30%）患者年齡小于12個月。20/33例患兒中存在補體基因變異或自身抗體。共34例（85%）患者的PLT計數<150×109/L，33例（83%）患兒LDH>1.5倍ULN。Eculizumab治療的中位時間為66.0周（范圍0-268），77.5%的患者接受Eculizumab治療時間≥26周。

Eculizumab治療aHUS兒科患者的療效

接受Eculizumab治療的患者PLT計數、LDH和eGFR水平的變化情況見圖1，基線時PLT水平的平均值為85.4×109/L[標準差（SD）86.7]，在第一次使用Eculizumab后10天增加到270.2×109/L（SD147.5），平均變化為182.9×109/L（SD155.6；P<.001]（圖1A）。基線的平均LDH水平為1515.1U/L（SD1236.5），在第一次使用Eculizumab后10天下降到601.5U/L（SD360.4），10天內LDH的平均變化具有統計學意義（P<0.001）（圖1B）。基線的平均eGFR為45.5mL/min/1.73m2（SD34.9），在首次用藥后的10天，eGFR改善到69.5mL/min/1.73m2（SD41.2），平均變化為20.4mL/min/1.73m2（SD31.1；P<0.01）（圖1C）。共有15/19例在基線時接受透析的患者在觀察期結束時停止了透析。共有22/30例患者（73.3%）達到完全的TMA反應。通過Kaplan-Meier分析來估計達到每個療效終點的時間（圖2）。實現療效終點的中位時間為：TMA完全反應21天（95%CI19-91），SCR水平改善14天（95%CI7-21），PLT計數正常化為7天（95%CI為6-7），LDH正常化時間為20天（95%CI為18-27）。

圖1:實驗室指標和腎功能的平均值

圖2:到達研究終點的時間

停藥患者

總共有18/40例患者符合停藥的標準；4例死亡，也符合標準。在這18例患者中，13例直到觀察結束仍完全退出治療（表4），5例患者延長了治療間隔，但在觀察結束時繼續治療。在13名仍然退出Eculizumab治療的患者中，6名患者的抗CFH抗體陽性（患者1、2、5、8、9和12）。患者5和9在抗CFH抗體水平降低后退出治療，患者12在Eculizumab停用后開始免疫抑制治療。一例患者（7號患者）報告在停用Eculizumab后腎功能出現惡化。

在延長治療間隔的5例患者中，1例復發。該患兒為13歲的男孩，攜帶C3p.Ile1157Thr變異，之前有兩次TMA發作的歷史，并且有aHUS家族史，這是一個已知的復發風險因素。由于去醫院看病困難而停藥，中斷治療120天后復發，于是重新開始治療。

Eculizumab治療aHUS兒科患者的安全性

對于安全分析組中的40名患者，共12名患者報告了29例感染相關的SAE，包括1例腦膜炎球菌血癥。最常見的SAE是腎功能損害（5例，0.06/患者-年）。該隊列的總生存率估計為89.2%，有4例死亡報告，但都與Eculizumab治療無關。

討論

這是日本4.5年來對Eculizumab治療兒科患者aHUS的安全性和有效性的最終分析。這項研究展現了真實世界的附加價值，并進一步證實了Eculizumab對小兒aHUS患者是安全和有效的。

在本研究中，采用了LDH正常化<1.5倍ULN的定義，而非之前中期分析中的小于年齡匹配的ULN。在中期分析中，兒科患者完全TMA反應的比例高于成人患者；但低于Greenbaum等人報告的原始臨床試驗數據。這主要是由于在使用小于年齡匹配的ULN的定義時，LDH正常化的比例較低（分別為48%和82%），該標準對于評估Eculizumab在日本兒科患者真實世界中的有效性來說過于嚴格。使用修改后的LDH正常化定義為<1.5倍ULN，分別有77%和73%的患者觀察到LDH正常化和完全TMA反應，與臨床試驗中類似。本研究中觀察到的早期反應與臨床試驗相似。

一項全球aHUS注冊研究顯示，在6-17歲的兒童患者中，最常見的aHUS病因是CFH抗體。本研究中，18%的患兒存在CFH抗體，而3/13（23%）例6-17歲的患兒的抗體呈陽性。其中4例存在基因變異或缺失導致CFHR蛋白的丟失，這表明遺傳易感性和抗體產生之間存在關系。

本研究中，2/18名患者（11%）出現了腎功能惡化或aHUS復發。這一比例低于既往報導的21%-32%的aHUS復發率，可能是由于該隊列中CFH變異的比例（20%）低于歐洲人群。

在本研究中停止Eculizumab治療的其他患者中，還發現了MCP或C3基因的罕見變異。CFH（31%-55%）、MCP（18%-52%）和C3（50%）中存在的罕見補體基因變異似乎與TMA復發的風險較高有關。既往研究表明，C3p.I1157T是日本人群中最主要的變體。在最近的一份病例報告中，腎臟活檢表明，腎臟不可逆損傷的實質性進展與C3p.Ile1157Thr變體患者的反復TMA有關。

這項研究有一些局限性。首先，由于PMS設計的性質，也可能存在數據缺失、少報或隨訪不完整的情況。其次本隊列中的患者沒有檢測多態性C5p.Arg885His，該基因突變在日本人群的發生率少于3.2%。

總而言之，這個完整的數據集分析進一步證實了真實世界中，Eculizumab對兒科aHUS患者是安全和有效的。

參考文獻：

1.ShuichiIto.HiroshiHataya.et.al.Eculizumabforpaediatricpatientswithatypicalhaemolyticuraemicsyndrome:fulldatasetanalysisofpost-marketingsurveillanceinJapan

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